藥用級(jí)泊洛沙姆 白色或類白色蠟狀固體

藥用級(jí)泊洛沙姆 白色或類白色蠟狀固體

   泊洛沙姆（Poloxamer）為聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，商品名為普蘭尼克（Pluronic）。這是一類新型的高分子非離子表面活性劑。

  中文名稱:泊洛沙姆

中文別名:環(huán)氧丙烷與環(huán)氧乙烷的共聚物;聚氧乙烯聚氧丙烯

藥用輔料。 理論上，此類基本結(jié)構(gòu)的化合物可以有無(wú)數(shù)種，NF標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定其分子量從1000到7000以上不等，由適當(dāng)量的聚氧丙烯與適當(dāng)量的聚氧乙烯共聚成親油水平衡值不同的化合物。

  1、作乳化劑和穩(wěn)定劑：Poloxamer188（Pluronic F68）作為一種水包油乳化劑是目前用于靜脈乳劑極少數(shù)合成乳化劑之一。用量0.1%～5%。用本品制備的乳劑，乳粒少，一般在1μm以下，吸收率高。物理性質(zhì)穩(wěn)定，能夠耐受熱壓滅菌和低溫冰凍。應(yīng)用舉例:注射用脂肪乳輸液，Lipomul的處方:棉子油150g，大豆磷脂12g，Pluronic F68 3g，葡萄糖40g，注射用水加至100ml。

  2 作增溶劑：本品可因表面活性劑形成膠團(tuán)增加多種藥物的表面溶解度

  3 作吸收促進(jìn)劑：一方面由于本品使腸蠕動(dòng)變慢，藥物在胃腸道中滯留時(shí)間增長(zhǎng)，吸收增加，從而能提高口服制劑的生物利用度，另一方面本品與皮膚相溶性佳，增加皮膚通透性，可促進(jìn)外用藥劑的吸收。

  4 作為緩釋材料：分子量大的固體產(chǎn)品，用作粘合劑、包衣材料等以制備片劑、膠囊劑、凝膠劑等，達(dá)到緩釋、控釋的目的，現(xiàn)已獲得了較滿意的效果。用量5%～15%。

  5 作固體分散劑：Pluronic固體型號(hào)的產(chǎn)品，可作為固體分散物的載體，如保泰松、灰、洋地黃毒甙與本品制得的固體分散物，大大提高了這些藥物的溶解度，促進(jìn)這些藥物的吸收。用量2%～10%。6 作乳膏劑、栓劑基質(zhì)固體型號(hào)的本品不但具可溶性，能促進(jìn)藥物的吸收，作基質(zhì)使用還可起到緩釋。

藥用級(jí)泊洛沙姆 白色或類白色蠟狀固體

 白色或微黃色半透明固體；微有異臭

泊洛沙姆（Poloxamer）是聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物的非名。該類共聚物最早是由美國(guó)Wyandotte公司生產(chǎn)。德國(guó)BASF公司生產(chǎn)的產(chǎn)品商品名為普流羅尼（Pluronic）。中國(guó)藥典（2000年版）二部已收載，美國(guó)藥典于1985年收載。根據(jù)聚合物中環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的配比，泊洛沙姆具有一系列不同分子量和含聚氧丙烯、聚氧乙烯含量的品種。泊洛沙姆188，即普流羅尼F68因其具有較佳的乳化能力和安全性，受到廣泛關(guān)注。

一、化學(xué)結(jié)構(gòu)

     HO-(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)c-H  其中a=80，b=27，c=80，平均分子量為7680～9510。

二、物理化學(xué)性質(zhì)

泊洛沙姆為白色、蠟狀的固體或無(wú)色液體，固體密度為1.06g/cm3，熔點(diǎn)52℃。

1 溶解性

   在共聚物中，隨著聚氧乙烯部分的增加，水溶性逐漸增大。泊洛沙姆188易溶于水、甲苯、95%，不溶于丙二醇。

2 曇點(diǎn)

泊洛沙姆水溶液加熱時(shí)，由于大分子的水合結(jié)構(gòu)被破壞以及形成疏水鏈構(gòu)象，發(fā)生起濁或起曇現(xiàn)象。氧乙烯部分分子量在70%以上的泊洛沙姆，即使?jié)舛雀哌_(dá)10%，在常壓下加熱至100℃。例如1%的泊洛沙姆的曇點(diǎn)為>100℃。

3 表面活性

   泊洛沙姆為非離子型高分子表面活性劑，其表面活性亦于結(jié)構(gòu)有關(guān)。氧乙烯鏈段比例越大，HLB值越高；在氧乙烯鏈段比例相同的情況下，則共聚物分子量越小，HLB值越高。泊洛沙姆188的HLB值為16，有較強(qiáng)的表面活性。

4 凝膠作用

泊洛沙姆188在濃度在20%～30%時(shí)形成凝膠。這種凝膠可以通過(guò)加熱其溶液然后冷卻至室溫，或者在5～10℃冷藏其水溶液然后轉(zhuǎn)移至室溫環(huán)境下自然形成。循環(huán)加熱或冷卻可使凝膠發(fā)生可逆的變化，但不影響凝膠的性質(zhì)。這種凝膠化作用是泊洛沙姆分子間形成氫鍵的結(jié)果。

三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1 中國(guó)藥典2020年版

1） 平均相對(duì)分子量：平均分子量1000～7000的應(yīng)為標(biāo)示量的90%～110%；平均分子量為7000以上的應(yīng)為標(biāo)示量的80%～120%。

2） 不飽和度：0.065±0.035

3） 聚氧乙烯：81.8%±1.9%

4） 重金屬：不得大于20ppm

5） 砷鹽：不得大于0.0002%

6） 酸堿度：5.0～7.5

2 美國(guó)藥典28版[2]

1） 平均分子量：7680～9510

2） 不飽和度：0.026±0.008

3） 聚氧乙烯：81.8%±1.9%

4） 重金屬：不得大于20ppm

5） 游離氧化乙烯、氧化丙烯、二噁烷：分別不得大于1μg/g，5μg/g，5μg/g

6） 酸堿度：5.0～7.5

7） 有機(jī)揮發(fā)物：氯仿、二氯甲烷、三氯乙烯應(yīng)符合規(guī)定

   中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的泊洛沙姆188只能作為口服用輔料，要作為注射用輔料，必須對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步精制。

四、毒性

   泊洛沙姆具有很高的安全性，其毒性低、無(wú)刺激過(guò)敏性、無(wú)抗原性、生物相容性好、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、不易引起溶血。泊洛沙姆188的大鼠口服LD50為9.4g/kg，大鼠靜脈注射LD50為7.5g/kg，[3]小鼠口服LD50為15g/kg，小鼠靜脈注射LD50為7.7g/kg[4]。泊洛沙姆188在體內(nèi)不被代謝，以原形由腎臟排出。在人類，靜脈滴注泊洛沙姆188一小時(shí)后血藥濃度達(dá)到最高，然后保持在平穩(wěn)狀態(tài)。[5]

五、在醫(yī)藥領(lǐng)域中的常見(jiàn)應(yīng)用

1 作為乳化劑

泊洛沙姆是目前使用在靜脈乳劑中合成的乳化劑，其中泊洛沙姆188具有最佳乳化性能和安全性，是一種O/W型乳化劑，常用濃度為0.3%。泊洛沙姆188常與磷脂合用，形成穩(wěn)定的乳化膜，以穩(wěn)定乳劑和脂質(zhì)納米粒等給藥系統(tǒng)的兩相界面。[6] 以泊洛沙姆188為乳化劑的乳劑，經(jīng)熱壓滅菌，乳劑物理穩(wěn)定性將受到一定程度的影響。

但泊洛沙姆188不一定使含藥乳劑的制劑學(xué)性質(zhì)提高。如王浩等人對(duì)以泊洛沙姆188為助乳化劑制備雙氯芬酸鈉亞微乳的研究中表明：相對(duì)于添加了泊洛沙姆188的雙氯芬酸鈉脂肪亞微乳處方，未添加改乳化劑的處方具有更好的制劑學(xué)性質(zhì)。[7]

2 作為增溶劑

作為非離子型表面活性劑，泊洛沙姆188可以通過(guò)形成膠束增加難溶性藥物的溶解度，其臨界膠束濃度（CMC）經(jīng)徐珊珊等人測(cè)定為1.6%～1.7%,即1.74×10-3～1.85×10-3mol/l，文獻(xiàn)中試驗(yàn)所測(cè)定值為1.25×10-3mol/l。[8]在注射液中加入泊洛沙姆188，可以顯著降低由注射液接觸血液后結(jié)晶產(chǎn)生沉淀而引起的血栓性靜脈炎。但是其對(duì)薄荷腦的增溶效果不如聚氧乙烯氫化蓖麻油和吐溫-80。[9]

泊洛沙姆188在植物化學(xué)中也有一定的應(yīng)用。根據(jù)陶月紅等人的研究表明：泊洛沙姆188對(duì)脂溶性化感物質(zhì)阿魏酸、香草醛的增溶效果良好，在安全濃度范圍內(nèi)不但可以使阿魏酸、香草醛溶于水中，雨水形成穩(wěn)定的體系，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中不沉淀、不析出，滿足準(zhǔn)確定量考察化感物質(zhì)的活性的需要；而且因其具有較高的安全性，在較廣的濃度范圍內(nèi)不會(huì)對(duì)受體植物產(chǎn)生影響，因此可以避免試驗(yàn)中因添加助溶劑而產(chǎn)生假陽(yáng)性結(jié)果現(xiàn)象的產(chǎn)生。[10]

 3增加藥物溶出度

固體型號(hào)的產(chǎn)品可以作為固體分散體的載體。在固體分散體中，泊洛沙姆188提高了藥物的潤(rùn)濕性，提高了內(nèi)在溶解度，從而改變藥物內(nèi)在溶出速率。[11]如以溶劑-熔融法制備泊洛沙姆188為載體的環(huán)孢素（CsA）固體分散體，藥物溶解度和溶出度隨著F68的比例增加而增大，固體分散體和物理混合物60分鐘的累積溶出百分率分別為99.32%和75.41%，且二者無(wú)相互作用。[12]但單獨(dú)使用泊洛沙姆188對(duì)于吲哚美辛膠囊劑的溶出速率不如單獨(dú)使用PEG-10000，當(dāng)二者與PVP-k30以1：1：1的比例混合后，溶出速度優(yōu)于任一載體單獨(dú)使用。[13]

采用熔融或溶劑法制備固體分散劑，可大大提高難溶性藥物口服制劑的溶出速率和生物利用度，是比較理想的速效固體分散劑得載體。例如以泊洛沙姆188為載體制備多烯紫杉醇固體分散體，可以顯著提高多烯紫杉醇的溶出度，且隨著載體量的增大其溶出加快。同時(shí)試驗(yàn)表明在給大鼠口服給藥后，多烯紫杉醇的生物利用有了很大程度的提高，但機(jī)制并不明確。[14]泊洛沙姆188為載體制備的番茄紅素[15]、姜黃素[16]、尼群地平[17]、奧沙普秦[18]也可見(jiàn)相似的現(xiàn)象。